“Bestudeer mij, leer van mij”: de geheimen van María’s lange leven onthuld, de bejaarde Catalaanse vrouw die stierf op 117-jarige leeftijd

María Branyas Morera werd geboren op 4 maart 1907 in San Francisco (Verenigde Staten), een paar maanden na de aardbeving die de stad verwoestte. Aan het begin van de Eerste Wereldoorlog in 1914 stierf haar vader aan tuberculose op het schip dat het gezin terugbracht naar Spanje. Hier maakte ze als kind de grieppandemie van 1918 mee. Tijdens de Burgeroorlog werkte ze als verpleegster aan het Republikeinse front, samen met haar man, een arts. Ze was getuige van de Tweede Wereldoorlog, de maanlanding in 1969, de val van de Berlijnse Muur in 1989, de millenniumwisseling en in 2020 overwon ze een COVID-infectie. In al die jaren zag ze de dood van haar ouders, haar man, haar broers en zussen en zelfs het kruis dat haar het meest pijn deed: haar zoon. In 2023 werd ze de oudste levende mens op aarde . Gedurende de laatste jaren van zijn leven, en tot kort voor zijn dood in augustus vorig jaar, nam een ​​groep wetenschappers verschillende monsters. Hun resultaten, onlangs gepubliceerd in Cell Reports Medicine , onthullen de sleutels tot zijn lange levensduur.

"Bestudeer mij, leer van mij", vertelt Manel Esteller, die María hem kort na haar ontmoeting vertelde. Esteller, hoofd van de groep Kanker-epigenetica aan het Josep Carreras Leukemie Onderzoeksinstituut , is de hoofdauteur van dit onderzoek, waaraan zo'n veertig wetenschappers deelnamen. Hij hoorde via de pers dat María in de buurt van zijn laboratorium woonde, dus stond hij erop haar te ontmoeten en te bestuderen. "Ze zei dat toen ze 100, 105 of 108 jaar oud werd, God haar vergeten was", herinnert hij zich. Maar al snel herwon ze haar optimisme. "Ze zei tegen zichzelf: 'Kijk, nu ik hier ben, zal ik doen wat ik kan en van mijn familie genieten zolang ik nog tijd heb'", voegt Esteller eraan toe, en hij besluit met de nadruk op María die "een zeer gul en vriendelijk persoon was, altijd met een glimlach."

Het team onder leiding van Esteller heeft de biologische basis van María's lange levensduur bestudeerd en de mogelijke relatie met haar gewoonten en levenshouding. De afgelopen jaren hebben ze verschillende keren monsters van haar speeksel, bloed, urine en ontlasting genomen om een ​​multi-omicsanalyse uit te voeren. Deze term verwijst naar een reeks moleculair-biologische instrumenten. De bekendste is de analyse van haar genoom , en ook populair is de studie van haar microbioom . Minder bekend zijn het transcriptoom (de specifieke expressie van genen), de analyse van haar metaboloom (de metabolieten die voortkomen uit cellulaire functies), proteomics (het vakgebied dat zich toelegt op eiwitten) en epigenomics, het vakgebied waarin Estellers team uitblinkt. De biologie van zo'n oudere vrouw is nog nooit zo diepgaand bestudeerd.

"María had een zeer milde vorm van COVID, en dankzij deze studie weten we nu mogelijk enkele redenen voor die milde vorm", zegt Esteller. Een daarvan is dat ze "een zeer krachtig immuunsysteem had, zeer goede afweercellen", legt hij uit. Ze hadden een zeer goed geheugen, met herinneringen aan de infecties die ze in haar 117 jaar had opgelopen. "Ze waren nog steeds zeer effectief in het aanvallen van micro-organismen, maar tegelijkertijd vielen ze haar eigen weefsels niet aan, dat wil zeggen, ze veroorzaakten niet de ontsteking die zo kenmerkend is voor auto-immuunziekten", legt hij uit. Afgezien van de doofheid aan één oor van toen ze jong was, werd María ouder met de typische mobiliteitsproblemen van ouderdom, maar zonder hartproblemen, tumoren of neurodegeneratieve aandoeningen.

En toch onthulden de eerste resultaten van deze multi-omische analyse van María dat de schaduwzijde van ouderdom op de loer lag. Een van de markers die het nauwst verband houdt met veroudering is de lengte van telomeren , de kapjes die de uiteinden van chromosomen beschermen. María's telomeren waren tot 40% korter vergeleken met een steekproef van mensen van alle leeftijden. "Ze waren als de punt van een versleten potlood, waar bijna niets meer van over was. Maar ondanks dat was haar gezondheid goed. Hieruit kunnen we afleiden dat telomeren het verstrijken van de tijd aangeven, maar niet de slechte gezondheid die daarmee gepaard gaat," benadrukt Esteller. Dit werk ontkracht het verband tussen telomeren en veroudering niet, maar verduidelijkt het wel. "Ze zijn een stopwatch; ze geven de chronologische leeftijd aan, dat wil zeggen, ze is in dat en dat jaar geboren. Maar niet haar biologische leeftijd," concludeert Esteller. Dit is de verantwoordelijkheid van epigenomics .

Zoals te zien is op de foto (zie hieronder), zag María er niet uit alsof ze zo oud was. En dit is geen subjectieve indruk. "Als je me je DNA geeft, kan ik je leeftijd bepalen dankzij een aantal chemische markers." Zo legt Eloy Santos, onderzoeker aan het Josep Carreras Leukemie Onderzoeksinstituut en eerste auteur van de studie, uit wat epigenetische klokken zijn. Ze worden al gebruikt in de forensische wetenschap om de leeftijd van een slachtoffer of haar moordenaar te bepalen, maar in María's geval werden er wel zes gebruikt. "Geen van de epigenetische klokken, ongeacht het weefsel, kwam overeen met haar leeftijd. Geen enkele kon op enigerlei wijze voorspellen dat deze vrouw 116 jaar oud was," aldus Santos, het lid van Estellers groep dat María het vaakst bezocht. Het gemiddelde dat uit deze markers werd verkregen, gaf aan dat Branyas' biologische leeftijd 23 jaar jonger was dan wat haar identiteitsbewijs aangaf.

De studie van haar microbioom bevestigt deze biologische jeugd. Door het profiel van haar darmflora, waarvan nu bekend is dat deze nauw verbonden is met fysieke en mentale gezondheid, te vergelijken met dat van een steekproef van honderden mensen tot 91 jaar oud, vonden ze het vergelijkbaar met dat van een jongere, bijna een tiener. Ze ontdekten ook dat ze een zeer efficiënte cholesterol- en lipidenstofwisseling had. "Ze had geen veranderingen in haar slagaders; haar leidingen waren erg schoon", voegt Esteller eraan toe. Om het profiel compleet te maken, ontdekten ze dat ze een uitzonderlijke mitochondriale functie had. Mitochondriën zijn verantwoordelijk voor de celademhaling en "in María's geval waren ze zeer goede machines voor het elimineren van vrije radicalen en oxidatie", concludeert hij.

Iñaki Martin-Subero, ICREA-onderzoeker en hoofd van de groep Biomedische Epigenomica bij IDIBAPS in Barcelona, ​​was niet betrokken bij het onderzoek naar de monsters van María Branyas. Hij was echter wel bekend met het werk van Esteller en zijn team, waaraan wetenschappers van zo'n twintig instituten deelnamen. "Het is een uiterst uitgebreide studie", erkent hij. "Met problemen zoals zulke korte telomeren of zulke versnelde DNA-methylering zou ze de leeftijd van 117 jaar niet hebben bereikt als ze geen sterk immuunsysteem of een microbioom had gehad om de andere factoren te compenseren", voegt hij eraan toe. Martín-Subero benadrukt ook elementen die niet zo gemakkelijk te lezen zijn in genen, eiwitten of mitochondriën. Met de gezonde levensstijl die ze leidde of alle emoties die ze moet hebben doorstaan ​​door zoveel te verliezen, "moest ze een zeer evenwichtig persoon zijn, stressvrij; het gaat er niet zozeer om wat je ervaart, maar hoe je ermee omgaat."

Martín-Subero ziet een beperking in het werk, een die de auteurs al erkennen, maar die essentieel is: "De steekproef is N=1, wat betekent dat het licht werpt op hoe Maria zo lang heeft geleefd, maar we kunnen dat niet zeggen van andere honderdjarigen; daarvoor zouden we meer onderzoek moeten doen, en wel vanuit dezelfde omgeving." Het probleem is dat er niet genoeg superhonderdjarigen zijn om te bestuderen. "Gevallen zoals die van Maria zijn zo buitengewoon dat elk van hen op zijn eigen manier zo'n hoge leeftijd had kunnen bereiken," voegt hij eraan toe, iets wat al in verschillende studies is aangetoond . De onderzoeker wijst op een andere beperking: "Ondanks de zeer uitgebreide studie omvat de studie gegevens van vier soorten monsters, maar niet van andere." Martín-Subero doelt op Maria's weefsels of organen. Hier prevaleerde ethiek boven wetenschappelijke interesse.

"Al tijdens haar leven hebben we monsters genomen die haar zo min mogelijk zouden storen, waaronder speeksel, bloed, urine en ontlasting. We hebben niets onderzocht dat overmatige verstoring zou veroorzaken, want het is één ding dat ze genereus is en haar monsters uitleent voor onderzoek, en een ander ding om er gebruik van te maken," verduidelijkt Santos. Hij beaamt dat het werk verder zou zijn gegaan als ze María's monsters hadden geanalyseerd nadat ze in haar slaap was overleden, bijvoorbeeld op 19 augustus 2024 , uit de neuronen in haar hersenen die vrij waren van neurodegeneratieve aandoeningen. "Als we haar niet verder wilden storen terwijl ze nog leefde, hoe konden we dat dan daarna doen? We hebben het niet gedaan uit respect voor María en de familie," voegt Santos eraan toe.

Onderzoekers zijn het erover eens dat María's geval buitengewoon is. Niet alleen vanwege haar biologie, maar ook vanwege haar gebrek aan schadelijke gewoonten en haar grote sociale karakter. Maar Santos ziet dit niet als een beperking; "zo bijzonder zijn maakt haar nog nuttiger voor de wetenschap", merkt hij op. Deze bruikbaarheid was voor María de reden om hen toe te staan ​​haar te bezoeken en te bestuderen. "Wij hebben het idee dat ouder worden gelijkstaat aan ziekte en dat het een noodzakelijkerwijs hand in hand gaat met het ander. Maar deze vrouw heeft ons laten zien dat dit tot op zekere hoogte niet zo hoeft te zijn."